葉酸作為膳食補(bǔ)充劑，與一碳代謝和蛋氨酸代謝密切相關(guān)。先前的臨床證據(jù)表明，補(bǔ)充葉酸對(duì)癌癥發(fā)展、促進(jìn)或抑制腫瘤形成和進(jìn)展具有雙重作用。然而，潛在的機(jī)制仍有待揭示。

2022年6月22日，復(fù)旦大學(xué)雷群英，尹淼及王魯共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在線發(fā)表題為“Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIA”的研究論文，該研究報(bào)告高葉酸飲食顯著促進(jìn) DEN/高脂肪飲食 (HFD) 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌 (HCC) 小鼠的癌癥發(fā)展，同時(shí)蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶 2A（基因名稱，MAT2A；蛋白質(zhì)名稱， MATIIα)，蛋氨酸代謝的關(guān)鍵酶，加速癌組織中的蛋氨酸循環(huán)。相反，無(wú)葉酸飲食會(huì)降低 MATIIα 表達(dá)并阻礙 HFD 誘導(dǎo)的 HCC 發(fā)展。

值得注意的是，蛋氨酸代謝被含有 valosin 的蛋白 p97/p47 復(fù)合物相互作用蛋白 (VCIP135) 動(dòng)態(tài)重編程，VCIP135 作為去泛素化酶結(jié)合并穩(wěn)定 MATIIα 以響應(yīng)葉酸信號(hào)。與鄰近組織相比，MATIIα 表達(dá)的上調(diào)與人類 HCC 組織中 VCIP135 蛋白水平的升高呈正相關(guān)。此外，肝臟特異性敲除 Mat2a 顯著消除了葉酸對(duì) HFD 誘導(dǎo)的 HCC 的促進(jìn)作用，表明高葉酸或游離葉酸飲食對(duì) HFD 誘導(dǎo)的 HCC 的影響依賴于 Mat2a。此外，一碳代謝中的葉酸和多種中間代謝物在 Mat2a 缺失后在體內(nèi)和體外顯著降低。葉酸共同促進(jìn)蛋氨酸和一碳代謝的整合，通過(guò)劫持 MATIIα 代謝途徑促進(jìn) HCC 的發(fā)展?？傊?strong style="box-sizing: inherit;">該研究提供了對(duì)葉酸促進(jìn)癌癥發(fā)展的深入了解，強(qiáng)烈推薦為亞健康人群和高M(jìn)ATIIα 表達(dá)的癌癥患者量身定制的葉酸補(bǔ)充劑指南。


蛋氨酸代謝循環(huán)與葉酸循環(huán)相結(jié)合，有助于一碳單位（甲基）代謝。在哺乳動(dòng)物中，葉酸和蛋氨酸分別轉(zhuǎn)化為還原型四氫葉酸 (THF) 和 S-腺苷蛋氨酸 (SAM)，它們參與一碳單位循環(huán)以支持各種重要的細(xì)胞事件，例如嘌呤和胸苷生物合成、抗氧化還原條件、表觀遺傳調(diào)控和氨基酸穩(wěn)態(tài)。

蛋氨酸通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)和核苷酸的生物合成和/或表觀遺傳調(diào)節(jié)全基因組甲基化而參與癌癥發(fā)展。SAM 是細(xì)胞中主要的甲基供體，由甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶 (MAT) 催化的酶促過(guò)程產(chǎn)生。在三種MAT同工酶中，MAT I和III是由MAT1A基因編碼的α1催化亞基構(gòu)成的聚合物，而α2催化亞基是MAT2A基因的產(chǎn)物，與MAT2B編碼的β調(diào)節(jié)亞基形成MAT II。MAT1A 和 MAT2A 表達(dá)受時(shí)間和空間控制。例如，MAT1A 主要在成人肝臟中檢測(cè)到。

相比之下，MATIIα 存在于胚胎肝臟和其他組織中。除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，還發(fā)現(xiàn)了 MATIIα 的翻譯后修飾 (PTM)。MATIIα 賴氨酸殘基的乙酰化通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降低其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。已在癌癥中發(fā)現(xiàn) MAT2A 基因表達(dá)的上調(diào)。此外，使用異種移植小鼠模型，肺腫瘤起始細(xì)胞 (TICs) 易于使用 MATIIα 促進(jìn)蛋氨酸代謝。最近的一項(xiàng)研究表明，減少蛋氨酸的飲食可以有效地改善癌癥結(jié)果，同時(shí)伴隨著蛋氨酸相關(guān)代謝物的全身性減少。


文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

在這里，該研究發(fā)現(xiàn)膳食葉酸促進(jìn) DEN/高脂飲食 (HFD) 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌 (HCC) 小鼠模型中的腫瘤發(fā)展，同時(shí)增加 MATIIα 蛋白水平和加速蛋氨酸循環(huán)。一致地，MAT2A 的高表達(dá)表明不同人類癌癥的預(yù)后不良。從機(jī)制上講，該研究將 VCIP135 鑒定為一種去泛素化酶，以防止 MATIIα 從泛素-蛋白酶體途徑降解以應(yīng)對(duì)葉酸缺乏。此外，肝臟特異性 Mat2a 敲除顯著損害 HCC 腫瘤發(fā)生。

值得注意的是，高葉酸或游離葉酸飲食對(duì) DEN/HFD 誘導(dǎo)的 HCC 的影響依賴于 Mat2a。此外，RNA-seq 分析顯示，Mat2a 缺失會(huì)導(dǎo)致參與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的基因失調(diào)。此外，功能測(cè)定表明，雙重敲低 MAT2A 和/或 VCIP135 顯著抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。更重要的是，當(dāng)沉默 MAT2A 時(shí)，一碳代謝中的葉酸和其他中間代謝物，如 SAM 和 SAH，在體內(nèi)和體外顯著降低。此外，該研究定義了 HCC 中 VCIP135 和 MATIIα 的表達(dá)水平與癌組織中一碳代謝物的富集與癌旁組織相比呈正相關(guān)。

總之，該研究提供了對(duì)葉酸促進(jìn)癌癥發(fā)展的深入了解，強(qiáng)烈推薦為亞健康人群和高M(jìn)ATIIα 表達(dá)的癌癥患者量身定制的葉酸補(bǔ)充劑指南。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01017-8