隨著首個廣譜抗癌藥物——拉羅替尼獲批上市，一批“只認基因，不限癌種”的抗癌藥物引起大家的極大關注。

近十年來，靶向藥逐漸異軍突起，發展壯大，迅速成為腫瘤治療界的“新寵”，大有取代放化療手段的趨勢。這并不僅僅取決于靶向藥的直接療效，更多的是得益于靶向藥的低毒及副反應小等優勢。

但對于一些癌種而言，靶向治療仍然是一片空白，在已檢測到的基因突變中，仍然沒有可以精準治療的靶向藥物上市。廣譜抗癌藥的出現，為這部分癌癥患者帶來了生存下去的希望！與其他抗癌藥的單個適應癥相比，廣譜抗癌藥會根據某個特定分子標記物篩選出合適的患者，而這個特定分子標記物可能分布于多種癌癥之中，這使得“異病同治”得以實現。

在最近的 OncLive Peer Exchange? 中，一個專家小組討論了幾種TRKI（原肌球蛋白受體激酶抑制劑，用于NRTK融合陽性實體瘤）和RET抑制劑，這些藥物正在接受治療的患者重塑治療前景，并分享了他們在自己行醫中的用藥經驗。

醫學博士Lori Wirth強調道：“生物標志物驅動的治療將繼續存在，我們將繼續改進治療方法，以便于更多的患者參與到治療中！”

                                                                                                                                             Lori J. Wirth博士

* 麻省總醫院頭頸部癌癥中心的醫學主任

* 哈佛醫學院醫學副教授

科研專長：內分泌腫瘤、頭頸部癌癥、梅克爾（Merkel）細胞癌、甲狀腺腫瘤

“鉆石”靶點——NTRK

NTRK之所以被稱為“鉆石”基因，首先是因為它非常罕見，在中國常見的肺癌、乳腺癌、結直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變，而一些罕見的癌癥，比如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的頻率卻高達90%~100%。其次，針對NTRK融合突變上市的藥物及在研的藥物臨床效果顯著，接受治療的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制劑后得到了重生，像鉆石一樣罕見又珍貴。

醫學博士 Benjamin P. Levy 說：“第一個NRTK1基因融合是 1982 年在結腸癌中作為致癌基因被發現的。僅用了35年的時間就開發出一種或多種 NRTK 指導的療法。”

FDA批準的NTRK靶向藥：拉羅替尼、恩曲替尼

目前，全球上市的用于治療NTRK融合基因實體瘤的藥物有兩個，分別是拜耳/LOXO的拉羅替尼（2018年11月被FDA批準上市）以及羅氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批準上市）。這兩款藥物成為癌癥療法從“基于癌癥在體內的起源”轉向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。

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拉羅替尼

兩年多以來，拉羅替尼在全球多個國家落地開花，而今年，終于傳來了即將進入中國的好消息。

今年5月20日，CDE官網顯示，拜耳在國內遞交硫酸 Larotrectinib 膠囊上市申請并獲受理（受理號：JXHS2101015）。這意味著，全球首款不區分腫瘤來源的泛癌種靶向藥有望在國內獲批，相信在不遠的將來，國內的癌癥患者會迎來這款“治愈系”抗癌藥。當談到治療攜帶 NTRK 融合的甲狀腺癌患者時，Wirth說她的首選藥物是拉羅替尼，因為數據更可靠并且非常有利。她解釋說，Cabanillas 等人在 2020 年歐洲腫瘤內科學會虛擬大會上發表的一項小型研究結果顯示，分化型甲狀腺癌患者的總緩解率為 90%（n=21）。她指出，未分化甲狀腺癌患者（n=7）的總緩解率顯著較低，僅為 29%。

Wirth 繼續在《新英格蘭醫學雜志》上描述了一份病例報告，該報告顯示使用拉羅替尼作為聯合治療的前景。在病例報告中，拉羅替尼使一名 64歲女性能夠攝取放射性碘，該女性患有 34 年的甲狀腺乳頭狀癌同時發生淋巴結和肺轉移。“在使用拉羅替尼后，患者從碘難治性（不服用任何放射性碘）轉變為服用放射性碘。這表明，如果我們在這些NRTK融合患者中使用 NRTK 抑制劑阻斷受調控的通路，我們能夠重新分化這些患者，并用拉羅替尼和放射性碘等藥物組合治療他們，”她說。

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恩曲替尼

2019 年8月15日，FDA加速批準恩曲替尼（entrectinib）用于成人和12歲及以上的兒童實體瘤患者，該實體瘤攜帶 NTRK 基因融合但沒有已知的獲得性耐藥突變、轉移性或手術切除可能導致治療后進展或沒有令人滿意的標準治療選擇的嚴重發病率。Entrectinib 也被批準用于治療患有轉移性 ROS1 陽性非小細胞肺癌 (NSCLC) 的成人。

NEW：恩曲替尼在 NTRK / ROS1陽性伴CNS轉移NSCLC中療效顯著

在13例可評估的NTRK-fp NSCLC患者中，基線時有8例（61.5％）的CNS病變。接受過事先腦部放療（RT）的患者為5名（38.5％），其中3例在恩替替尼之前完成≥2個月的放療。

在161例可評估的ROS1-fp NSCLC患者中，基線中樞神經系統病變占46例（28.6％）。有27名患者（16.8％）接受了腦部放療，其中有10例在恩曲替尼之前完成了≥2個月的放療。

NTRK/ROS1組客觀緩解率ORR分別為62.5%和52.2%，無進展生存期PFS分別為8.9個月和8.3個月，安全性與先前報道的一致。

橫跨十大癌種！高效抗腦轉靶向藥恩曲替尼勢不可擋

此前綜合分析的結果顯示，在NTRK融合陽性實體瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客觀緩解率ORR(腫瘤縮小)為57.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解(腫瘤縮小)。存在腦轉移的患者中，entrectinib的顱內客觀緩解率ORR為54.5%，其中超過1/4實現完全緩解(病灶全部消失)。

而關于ROS1陽性非小細胞肺癌的匯總分析包括來自Ⅱ期STARTRK-2，Ⅰ期STARTRK-1和Ⅰ期ALKA-372-001的數據，招募了15個國家/地區和150個臨床試驗地點的患者，這些患者都是局部晚期或轉移性ROS1融合的非小細胞肺癌患者，在可評估的53名患者中，結果顯示：

有77%(41例)的患者在數據截止時達到了緩解(ORR) ，其中包括3名(6%)完全緩解(CR)，38名(72%)部分緩解( PRs)，以及1名(2%)病情穩定的患者。中位無進展生存時間(PFS)為19.0個月。

值得一提的是，這些患者包括23名未治療和治療的伴有腦轉移患者，反應率為55%！其中20%的患者完全緩解！所以說這款的藥的入腦效果非常強效。而另外30名沒有腦轉的患者，客觀緩解率高達80%。緩解持續時間超過2年(26.3個月)。

除了拉羅替尼、恩曲替尼外，目前全球對于NTRI藥物的研發正在如火如荼地進行中，給更多患者帶來新希望！無癌家園特地為各位癌友們整理了目前正在招募的NTRK抑制劑的信息，希望給各位急于尋醫問藥的患者更多的治療選擇！

無癌家園-腫瘤癌癥治療,抗癌新藥,癌癥基因檢測,免疫治療,癌癥治療專家

新興靶點——RET

非小細胞肺癌中，僅有1%~2%的患者存在RET基因融合。在2017年之前，針對RET突變只能通過多激酶抑制劑，效果不佳。2020年，RET基因變異的治療取得了巨大的飛躍，兩款有效率超高的抑制劑獲批上市，塞爾帕替尼的顱內反應率高達91%！普雷西替尼接近60%！

臨床數據顯示，無論是否接受過治療，目標病灶都會消退，并且疾病控制時間持久。

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塞爾帕替尼

2020年5月8日，FDA加速批準了selpercatinib（RETEVMO，禮來公司）上市，成為全球首款用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準療法。臨床數據顯示，入組非小細胞肺癌隊列有105例經過重度治療的RET融合患者以及39例未經治療的RET融合患者。對于如此晚期的患者，總緩解率達到64%，其中81%的患者持續應答≥6個月。

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普雷西替尼

2020年9月5日，全球第二款療效卓越的RET抑制劑Pralsetinib（代號BLU-667，普雷西替尼）獲得FDA批準正式上市，用于經FDA批準的測試RET融合陽性轉移性非小細胞肺癌成人患者的治療。

同時，這款藥物也有了自己的大名-GAVRETO！這是目前唯一一款每日僅需口服一次的RET抑制劑，并且顯示出持久的療效，部分患者得到完全緩解！

在2020年5月29日ASCO大會上最新公布的數據：非小細胞肺癌患者中的總緩解率為61%，95%的患者觀察到腫瘤縮小，其中14%的患者達到完全緩解!

實體瘤新藥——多斯塔利單抗

2021年8月18日，FDA加速批準了多斯塔利單抗（Dostarlimab-gxly，Jemperli，中文為暫譯名）的適應癥，用于治療錯配修復缺陷（dMMR）的復發或晚期實體瘤成年患者。患者應當已經接受過現有的標準方案治療，且沒有其它療效更好的替代選擇。

作為批準的依據，Ⅰ期GARNET試驗驗證了多斯塔利單抗治療實體瘤、子宮內膜癌以及其它非子宮內膜癌患者的療效。

結果顯示，在dMMR的實體瘤患者中多斯塔利單抗取得了41.6%的出色緩解率，其中包括了超過9%的完全緩解率；除此以外，超過95.4%的患者緩解持續了半年以上，中位緩解持續時間長達34.7個月，接近3年！

作為一款PD-1抑制劑，多斯塔利單抗的落地必定會為大量患者帶來新的希望。而同類藥物派姆單抗與這款藥物的先后成功，也為其他PD-1抑制劑提供了良好的先例，未來一定會有更多重磅新藥上市。

“釘子戶”靶點——KRAS

KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。

9年磨一劍！疾病控制率80.6%！全球首款KRAS靶向藥AMG-510突出重圍

經過數十年幾乎不成功的研發，Sotorasib（AMG510）終于在2013年被研發成功，成為首個進入臨床試驗的KRAS抑制劑。

就在不久前，5月28日，FDA批準Lumakras (sotorasib)用于治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過一次全身性治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是目前唯一一款獲得批準用于KRAS突變的靶向藥，也稱為科學人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑！

Lumakras的獲批，使得非小細胞肺癌靶向精準治療又向前邁進一大步！

用不到AMG510怎么辦？國藥D-1553崛起，國內患者有救了！

鑒于AMG510剛剛獲批上市，國人還處于一藥難求的迫切階段，我國的藥企也加大了關于KRAS靶點的新藥研發進程。

好消息是，針對KRAS g12c突變的各類實體瘤患者，一款國產新藥物——D-1553已經正式開始招募患者了！希望參加的患者可以咨詢無癌家園醫學部了解該試驗。

小編有話說

對于不同基因突變或不同類型的癌種，都有不同的規范化的治療方案。如果早期治療，可以達到很好的療效。對于晚期的患者，也同樣應該接受規范化的正規治療，這樣不僅可以延長生命，而且還可以達到提高生活質量的目的。

所以確診為是惡性腫瘤后，一定要帶上所有的檢查結果，去腫瘤專科醫院進行會診，請腫瘤科專家給出適合自己的治療方案，這樣才不會耽誤您的病情。最后祝愿每位患者都能夠早日康復，重新擁抱健康！