近年來，全球癌癥發(fā)病率不斷增長，個(gè)中原因極其復(fù)雜。一方面，衰老和癌癥具有很強(qiáng)的相關(guān)性，發(fā)病率的增長反映了全球人口老齡化的加劇；另一方面，癌癥的“肆虐”也代表著其主要危險(xiǎn)因素的分布及流行變化。癌癥作為主要死亡原因在健康問題中日益突出。


2015年，癌癥作為 70 歲以下人群死亡原因的全球地圖。（圖片來源：CA ）

你以為癌癥只是“光顧”老年人嗎？

NO！近年來研究數(shù)據(jù)表明，癌癥正呈現(xiàn)年輕化趨勢！更多防癌抗癌知識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)meizhongjiahe


現(xiàn)代社會(huì)帶給年輕人的生活壓力、熬夜、不健康飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活習(xí)慣，以及環(huán)境污染等等，都會(huì)加速年輕人的不健康狀態(tài)，甚至誘發(fā)癌癥。相對(duì)于老年患者，年輕癌癥患者往往被忽略，很容易因忽視而延誤診斷和治療。近期，一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》子刊"The Lancet Oncology "上的研究對(duì)2019年全球青少年和年輕成人的癌癥情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)癌癥已經(jīng)成為造成死亡的重要原因。


（圖片來源：The Lancet Oncology）

青少年和年輕成人（以下簡稱：年輕群體）是指一個(gè)由15-39歲的個(gè)體組成的異質(zhì)性人口。在該研究中，研究人員分析了2019年全球疾病、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)研究（GBD）的結(jié)果，重點(diǎn)是殘疾調(diào)整生命年（DALY）的結(jié)果，以告知年輕群體的全球癌癥控制措施。

總體來看，2019年，年輕群體有119萬新發(fā)癌癥病例和39.6萬人死于癌癥。年輕群體癌癥為全球疾病負(fù)擔(dān)貢獻(xiàn)了2350萬DALY。癌癥繼自殺和暴力、交通事故、心腦血管疾病后，成為全球年輕群體死亡的第四大原因。



癌癥導(dǎo)致的死亡排名第四。（圖片來源：The Lancet Oncology）

在年輕患者中，乳腺癌(10.6%)，其次是腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌(7.4%)，結(jié)腸癌和直腸癌(7.0%)和胃癌(6.7%)是全球范圍內(nèi)對(duì)年輕群體DALY負(fù)擔(dān)貢獻(xiàn)最大的四種單獨(dú)分類的癌癥。如果將白血病視為一個(gè)群體，而不考慮亞型，那么白血病將成為全球癌癥負(fù)擔(dān)的最大的癌癥，占比12%。


癌癥負(fù)擔(dān)排名榜（圖片來源：The Lancet Oncology）

由此可見，隨著社會(huì)的發(fā)展和時(shí)代的進(jìn)步，癌癥出現(xiàn)了“老齡化”和“年輕化”的雙向趨勢。那么，對(duì)于不同年齡段患者的治療策略是否也應(yīng)該進(jìn)化呢？科學(xué)家們對(duì)此進(jìn)行了深入探索。

近期發(fā)表在《Cell Reports》題為“Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age”的研究表明，不同年齡段的患者群體的腫瘤分子特征存在顯著差異，應(yīng)該把年輕的患者和年老的患者看作是患有不同的疾病，進(jìn)行不同治療。


（圖片來源：Cell Reports）

研究人員對(duì)癌癥基因組圖譜（TCGA）隊(duì)列進(jìn)行了泛癌系統(tǒng)分析，以闡明不同年齡組腫瘤復(fù)雜而獨(dú)特的特性。隨后測試了年齡與臨床特征之間的關(guān)聯(lián)，例如腫瘤分期、性別、種族、分級(jí)、組織學(xué)類型以及飲酒和吸煙狀況。最終確定了在年輕和年老患者中存在顯著差異的16種癌癥類型（如下圖）。


癌癥類型選擇（圖片來源：Cell Reports）

研究人員在這個(gè)癌癥名單中挑選了年輕和年老患者之間基因表達(dá)差異最明顯的6種：乳腺癌 (BRCA)、子宮癌(UCEC)、卵巢癌(OV)、甲狀腺癌 (THCA)和肺癌 (LUSC)以及膠質(zhì)瘤（ LGG，一種腦癌）進(jìn)行深入研究。

腫瘤的基因表達(dá)和DNA甲基化可以用來表征腫瘤的分子年齡。研究人員發(fā)現(xiàn)這6種腫瘤在年輕患者中的表型顯示出失調(diào)的衰老模式：年輕患者腫瘤的生物學(xué)年齡比通過標(biāo)記（DNA甲基化標(biāo)記）測量的匹配非癌變組織的實(shí)際年齡要大。腫瘤的這種“表觀遺傳年齡加速”現(xiàn)象與致癌信號(hào)增加和細(xì)胞應(yīng)激有關(guān)。


DNA甲基化年齡和患者實(shí)際年齡之間的差異。AA：年齡相關(guān)的腫瘤類型；NAA：非年齡相關(guān)的腫瘤類型。（圖片來源：Cell Reports）

我們都知道，大多數(shù)人類癌癥是由基因在長年累月中變化引起的。研究人員比較了年輕腫瘤患者和年老腫瘤患者之間的體細(xì)胞突變，以了解與年齡相關(guān)的突變模式。

年齡依賴性癌癥（AA）中最常見的突變基因是TP53（44%）、PIK3CA（22%）、PTEN（14%）和RYR2（14%）。 基因通路富集分析顯示，年輕腫瘤患者與DNA損傷修復(fù)通路的缺陷有關(guān)。更多防癌抗癌知識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)meizhongjiahe


年輕 UCEC 患者中發(fā)生突變的驅(qū)動(dòng)基因的反應(yīng)通路分析。

（圖片來源：Cell Reports）

除此之外，與年老患者的腫瘤相比，年輕患者的腫瘤也有更多與侵襲性疾病相關(guān)的突變，并含有更多的浸潤免疫細(xì)胞，這表明年輕患者會(huì)對(duì)更多的致死性癌癥產(chǎn)生更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。在免疫學(xué)上，年輕個(gè)體的腫瘤組織類似于老化的健康組織。


年齡與總淋巴細(xì)胞浸潤相關(guān)性。藍(lán)色誤差線與年輕患者浸潤增加有關(guān)，黃色誤差線與老年患者浸潤增加有關(guān)。（圖片來源：Cell Reports）

隨后，研究人員利用藥物-基因相互作用數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了藥物調(diào)查，以尋找一種或幾種專門解決年輕患者腫瘤問題的基因治療方法。他們驚喜地發(fā)現(xiàn)了針對(duì)子宮癌年輕患者的幾個(gè)有希望的匹配藥物，例如：PARP抑制劑olaparib 和rucaparib，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑everolimus、JAK2抑制劑ruxolitinib和PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab都可能是靶向治療的良好候選。


年輕子宮癌患者的熱門藥物。（圖片來源：Cell Reports）

“對(duì)于同樣的癌癥類型，年輕的患者通常比年老的患者活得更長，這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)我們研究腫瘤中與年齡相關(guān)的基因差異。”共同第一作者Akanksha Verma博士說。通常情況下，癌癥分子特征與年齡相關(guān)差異的研究是在一種腫瘤類型中進(jìn)行的，比如乳腺癌。而這項(xiàng)研究首次在廣泛的癌癥中調(diào)查了與年齡相關(guān)的腫瘤特征差異。

綜上所述，這項(xiàng)研究向人們傳達(dá)了一個(gè)新觀念：往后的癌癥治療方案應(yīng)該根據(jù)患者年齡進(jìn)行調(diào)整，不同年齡的患者應(yīng)當(dāng)在療法上區(qū)別對(duì)待。隨著科技和醫(yī)療的發(fā)展，多種抗癌方法應(yīng)運(yùn)而生，癌癥早已不是“不治之癥”。我們期待更多的臨床療法走進(jìn)大眾視野，為癌癥患者帶來希望！

參考文獻(xiàn)：

[1] The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Oncol. 2021 Dec 3:S1470-2045(21)00581-7. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00581-7.

[2] Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age. Cell Rep. 2021 Dec 7;37(10):110100. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110100.

作者 | 樂一

來源 | 梅斯醫(yī)學(xué)